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我院胃肠外科徐学虎教授团队完成晚期结直肠癌CAR-NK细胞免疫治疗临床转化研究与安全性、有效性评估

发布时间:2019.06.13 来源:胃肠外科 发布人:医院办公室 点击数:1425
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导言:徐学虎教授团队近日在医学1区杂志《Molecular Therapy》(IF:7.008)上报道了“NKG2D-CAR基因修饰的NK治疗结直肠癌患者的临床研究”的试验结果。这是一项单臂、开放,剂量递增的单中心的初期临床研究,共入组了3例经标准治疗失败的转移性结直肠癌患者。


结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,其全球发病率和死亡率分别位居第二位和第三位。结直肠癌发病隐匿,早期症状不明显,约20%的结直肠癌患者在诊断时就已发生远处转移。对于转移病灶不可切患者的治疗主要以姑息性化疗和靶向治疗为主,其治疗效果差强人意。


2018 年诺贝尔医学及生理学奖获奖者美国德克萨斯大学的免疫学家詹姆斯·艾利森(James Allison)和日本日本京都大学的免疫学家本庶佑,他们的研究提供了一种通过刺激免疫系统来对抗肿瘤细胞的癌症治疗方法,并且基于这些研究也开发出了相应的药物,人类在治疗肿瘤上已经取得了非常重要的突破。然而,由于肿瘤致病机理复杂、患者个体的差异性也很大,再加上环境因素的影响,最终的治疗效果仍然达不到人们的满意。广州医科大学附属第三医院徐学虎教授团队设想通过探索过继免疫细胞输注治疗的方向,以期能改善目前对晚期结直肠癌的治疗现状。


过继免疫细胞输注治疗是一种不同于免疫检查点抑制剂的新型的抗肿瘤免疫治疗模式。其中嵌合抗原受体T细胞免疫治疗(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,CAR-T)被认为是当前最具前景的抗肿瘤治疗方式之一。而嵌合抗原受体NK细胞免疫治疗(CAR-NK)异曲同工之妙,将修饰的免疫细胞由T细胞变为NK细胞,而且有越来越多的临床前研究表明CAR-NK细胞同样具有显著的抗瘤能力。




徐学虎教授团队近日在医学1区杂志《Molecular Therapy》(IF:7.008)上报道了“NKG2D-CAR基因修饰的NK治疗结直肠癌患者的临床研究”的试验结果。这是一项单臂、开放,剂量递增的单中心的初期临床研究,共入组了3例经标准治疗失败的转移性结直肠癌患者。






在临床前研究阶段鉴于包括结直肠癌在内的多种肿瘤细胞均高表达NKG2D配体的特征,而在正常组织中其表达含量很低或无,所以团队成员选择肿瘤相关抗原--NKG2D配体作为治疗靶点,并通过电穿孔的手段将NKG2D-mRNA转导NK细胞,成功构建了靶向NKG2D配体的CAR-NK细胞。


在体内外实验中均展示了NKG2D CAR-NK细胞对高表达NKG2D配体的肿瘤细胞显著的特异性杀伤能力。建立异种植入人结直肠癌细胞株的NSG小鼠模型,利用活体生物成像技术(BLI)比较分别给予phosphate-buffered saline (PBS), NK细胞和NKG2DCAR-NK细胞处理的小鼠体内肿瘤负荷光信号,结果显示PBS组小鼠平均生存时间为36天,低于NK细胞组小鼠平均45天的水平,说明NK细胞对延缓肿瘤生长提高小鼠生存时间具有一定疗效,而NKG2D CAR-NK细胞组全部5只小鼠的肿瘤生长被抑制,并且平均生存时间提高到69天,由此可见,CAR-NK细胞能够有效的杀伤小鼠体内肿瘤。



  


随后,在临床试验中验证NKG2D-CAR基因修饰的NK细胞过继治疗的安全性和可行性。研究一共入组了3例经标准治疗失败的转移性结直肠癌患者,前两例为有腹腔转移伴恶性腹水患者,以剂量递增的形式通过腹腔输注的方式分别给予2次(2×107-1×108个CAR-NK细胞)和4次(1×108-7×108个CAR-NK细胞)细胞输注,每周一次。治疗过程中和结束后,可观察到24小时腹水生成量以及腹水中肿瘤细胞数的显著减少;同时,第二位患者CT平扫亦显示治疗后腹腔内腹水含量较基线减少;腹水性状从浑浊状变为淡黄色澄清状。


第三例为腹腔转移伴不可切除的肝转移性结直肠癌患者,一共给予6次(5×108-2×109个CAR-NK细胞)细胞输注,每周两次。从第二次输注开始,一半细胞通过超声引导下局部输注至PET-CT显示为高代谢活性的肝右后叶下段(S6),剩余细胞则通过腹腔内输注。治疗结束后,通过治疗前后PET-CT对比,可观察到局部输注肿瘤灶(S6)的代谢恢复至背景值,且通过组织切片染色证明局部输注肿瘤组织的大量坏死。



根据CTCAE v4.0标准对3例转移性结直肠癌患者在试验过程中发生的不良事件进行评估,仅观察到1级细胞因子释放综合征,并且没有患者出现神经症状。报告的最常见的治疗相关不良事件包括发烧、疲劳和厌食。治疗第二和第三例患者时,使用了其子女的血细胞制备CAR-NK。在采用半相合NK细胞治疗这两名患者时,未观察到移植物抗宿主病的发生。


本研究报道的NKG2D-CAR基因修饰的NK细胞过继输注为提高肿瘤免疫治疗效果提供了一种新的选择,尤其是在发展通用安全的“货架型”CAR疗法用于异基因细胞治疗方面尤其具有吸引力。


广州医科大学附属第三医院胃肠外科徐学虎教授为文章的通讯作者,肖琳博士后和肿瘤内科岑东芝副主任医师为本文并列第一作者,超声医学科梁伟翔主任和苏丽群护理团队做了重要临床技术支持。本项目质控员消化内科孙嫣副教授。


 



参考文献:

Lin Xiao, Dongzhi Cen, Haining Gan, YanSun, Nanqi Huang, Hanzhen Xiong, Qiongmei Jin, Liqun Su, Xuejuan Liu, Kejian Wang, Guangrong Yan, Tianfa Dong, Shangbiao Wu, Pengzhi Zhou, Jinshan Zhang,Weixiang Liang, Junlan Ren, Yaoshu Teng, Can Chen, and Xue Hu Xu, Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Molecular Therapy, 2019. 27(6):p1114-1125.




文/广医三院

图/部分来源于网络,如涉侵权请联系删除


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