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【烧脑文】让癌症去死!广医三院科研团队“铁死亡”研究,或将指导抗肿瘤治疗

发布时间:2016.06.17 来源:医院办公室 发布人:医院办公室 点击数:1054

导言:

号外!号外!重大发现


近日,广医三院广东省产科重大疾病重点实验室和广东省高校生殖与遗传重点实验室主任孙筱放教授和唐道林教授团队,通过对肝癌细胞的耐药现象进行研究,发现这类癌细胞之所以耐药,正是因为一种名为金属硫蛋白1G的基因在调节抑制铁死亡。相关的研究已经发表在国际期刊《肝病学》上,这为通过铁死亡治疗肿瘤奠定了理论基础。

  

癌症?耐药?金属硫蛋白1G?抑制铁死亡?


“小编,WHAT are you 弄啥嘞?”(看不懂,走了……)


先别走呀,小编要说的可是一项关于癌症治疗的新研究!而这项新研究的关键就在细胞“铁死亡”上!


辣么,“铁死亡”是啥?铁死亡与对抗癌症有啥关系?听学霸(zha)小编告诉你!


杀死癌细胞,你得先知道细胞是咋死的。


大家都造,癌细胞是产生癌症的病源,也是“变坏”的细胞。癌细胞是正常细胞变异的细胞。


对抗癌症,其核心问题就是——杀死癌细胞!虽然癌细胞是变异的细胞,但说到底也是细胞,也遵循细胞的死亡规律,因此要让癌细胞“狗带”,得先知道细胞都有哪些个死法?



死法1:细胞凋亡  


细胞虽然小,但其内部有着几近完美的自我调控机制,包括怎么让自己完美地“死掉”。


细胞最为常见的死亡方式是细胞凋亡,如:人类的皮肤,每天会掉落一层角质层,然后由真皮的表皮干细胞生长分化出新的表皮细胞。细胞凋亡这种死法虽然受内在、外在因素的影响,但什么时候进入死亡模式,完全由细胞自己说了算。


比方说,假设发生了DNA破坏或者复制错误不能修复的情况,拥有极高“觉悟”的细胞,首先会力争去修复这些失误、错漏。但当细胞发现自己能力有限,无法修复这些错误时,细胞要么就进入到彻底的静息状态,变为衰老细胞,要么就干脆启动自毁程序,变着法子将自己给弄死。


(小编叨叨——简单说就是:干不过了,就只能→狗带)


死法2:细胞自噬 


呃,这是一种比较悲壮的死法。


细胞的存活,需要足够的营养基,一旦这些营养成分不足时,细胞能够果断地壮士断腕,吞噬掉一部分属于自己的细胞器,将其降解成养分,供养最为核心的、最重要的细胞器。可一旦营养成分极度缺乏时,细胞会“饿”得把自己给吞掉。


(原谅小编想到一个冷笑话:一个面包走在路上,突然好饿好饿好饿。然后,它就把自己吃掉了……)


咳咳,别笑,接着说正事!


死法3:细胞坏死 


上面这两种死法对于细胞来说还算比较标准、程序性的死亡方式,都是细胞启动自毁装置的表现,如果说上面两种是细胞“自杀”,那细胞坏死就是“他杀和意外死亡”了


细胞坏死属于一种非程序性的死亡,比如对细胞实施一个巨大的冲击伤害,而细胞还来不及反应就被杀死了,比如突然滚烫的开水倒到皮肤上,皮肤细胞还来不及做出反应,就被迫“狗带”。在遭受这些巨大冲击伤害时,无法承受的小细胞,虽然想活着,但实在抵抗不过外界的巨大压力而崩溃、死亡。


死法4:铁死亡(细胞的新死法) 


科学家们不断地在探索细胞其他的死法,因为对于医学来说,知道细胞的更多死法就能通过药物、治疗来干预细胞的死亡,也就能够治愈疾病、挽救生命。


铁死亡,就是医学科学家们发现的细胞新的死法。


2007年,医学科学家们在对肺癌RAS基因突变型的治疗中,提出一种新的治疗恶性肿瘤的新概念——合成致死。研究者对肿瘤细胞使用了一种名为Erastin的靶向药物后,有着RA S基因突变的肿瘤细胞,被直截了当的杀死了。不过这种杀死肿瘤细胞的方法,直到2012年才被发现和报道,即“铁死亡”。


2012年,美国科学家Dixon,最先提出一种铁依赖性细胞死亡模式(铁死亡)。

研究者们还原了Erastin杀死RAS基因突变癌细胞的“案发现场”。他们发现,癌细胞这一死亡与“铁元素”有着密不可分的联系,这种死法,必需严格地遵照特定的信号传递通路才能完成,而铁离子在其中扮演了重要的角色。


研究者还逆向地做了一个研究,将肿瘤细胞的铁元素用一种特殊的药物给聚合在了一起,让癌细胞处于缺铁状态。而这一次,杀癌利器Erastin对癌细胞没有作用了,处于缺铁状态的癌细胞依然活着。


简单点说,在杀癌利器Erastin面前,如果癌细胞“缺铁”(没有铁离子),那么癌细胞就仍然存活,但如果癌细胞“不缺铁”(有铁离子),那么癌细胞死亡!也因此,细胞这种在有铁的条件下才能死亡的方式被称作“铁死亡”。


(小编叨叨——套用偶像剧模式:癌细胞和铁元素是注定不能在一起的恋人,在一起就要“狗带”,分开彼此安好!)


确切地说,铁死亡的必需条件是铁离子的存在和一种脂质过氧化物的堆积”,广医三院科研团队成员孙筱放教授表示。铁离子+脂质过氧化物的堆积,两个条件在细胞铁死亡中缺一不可。


发现和深入研究细胞铁死亡的意义无疑是巨大的。对于一些让人类特别不爽的细胞,比如癌细胞,通过药物研发,可以另辟蹊径去开发药物弄死它。而对于一些需要重点保护的细胞,医生们又可以通过剥离细胞内的铁离子(让其处于“缺铁”状态)等方式,让其免于死亡。那么,知道了铁死亡是不是可以让癌细胞以“铁死亡”方式乖乖赴死呢?小编想说——图森破!研究者发现,癌细胞竟然有抑制铁死亡的能力(癌细胞说:想让我“铁死亡”,我就不!)。

 

广医三院研究者:发现细胞抑制铁死亡的通路


2014年被引进到广医三院的唐道林教授,是美国匹兹堡大学肿瘤研究所损伤模式分子中心基础部主任及学术带头人,也是国际上损伤模式分子和自噬研究方向的重要成员之一,主要从事损伤相关模式分子与细胞死亡分子机制的研究。他与孙筱放教授团队深入合作。

2015年3月,广医三院孙筱放教授课题组在国际期刊《癌基因》上发表研究论著,首次证明热休克蛋白家族成员H SPB 1抑制铁摄取以及铁死亡的分子机制。同年11月,孙教授课题组在《肝病学》杂志上在线发表研究论著,首次发现一条细胞抑制铁死亡的通路。


今年3月,课题组又跟进发表《金属硫蛋白1基因抑制铁死亡促进肝癌细胞索拉非尼耐药》,肝癌耐药的关键基因被发现,而耐药发生的机理正是金属硫蛋白1G(MT-1G)能够抑制肿瘤细胞铁死亡。


也就是说,在用索拉非尼杀死肝癌细胞时,原本应当发生肝癌细胞“铁死亡”,但是因为金属硫蛋白1G(MT-1G)的存在,让肝癌细胞“铁死亡”无法实现了。


这一发现让人们对肝癌细胞索拉非尼耐药背后的“真相”有了更为深入地了解,医学研究者既然指导了癌细胞抑制铁死亡的通路,就能据此研究出打破这一通路的办法。


这就好比和肝癌细胞打一场硬仗:原本知道了让肝癌细胞去死的办法(铁死亡),但癌细胞拥有对抗这种死法的技能(金属硫蛋白1G),现在我们知道了肝癌细胞对抗的技能,那下一步就是研究解锁这种技能的办法了!


广医三院唐道林教授和孙筱放教授此项研究的意义就在于此,未来,这一研究将指导抗肿瘤治疗。


运用:铁死亡与地贫治疗之间


广东较为高发的地中海贫血,也是一种与铁元素有着密切相关性的遗传病。广医三院孙筱放团队多年来致力于地中海贫血的治疗研究。他们发现,对于地中海贫血的治疗,大多数的患者只能靠输血治疗来维持最基本的生命需要。在输血治疗的过程中,由于患者长期的无效造血,以及外源红细胞的大量破坏,大量的血色素释放到血液中,导致血液中铁离子的水平升高,机体为了代谢这些多余的铁,就要将他们储藏在我们的肝脏中,慢慢超越了肝脏的储存能力,机体会发生铁过载,进而发展导致铁沉积,最终因为铁离子的毒性导致患者肝功能衰竭。


在这个过程中,祛铁治疗只是在患者出现症状之后的对症治疗,而对于疾病的发病,祛铁治疗也只是起到了缓解作用。目前对于铁沉积导致肝脏细胞坏死、肝功能障碍的机制仍然是众说纷纭,随着“铁死亡”这种新的死亡方式被发现,那么由于铁离子直接导致的肝脏细胞死亡的方式,是否是肝脏功能衰竭的关键问题呢?


这将是孙筱放团队下一步研究的重点,他们将会在动物模型中,研究铁过载、铁沉积最终导致肝脏功能障碍的发病机制。其次,寻找新的药物靶点、新的临床药物用于治疗因铁沉积所引起的肝衰竭。


文/部分来自南方都市报,原文有改动


链接

  广医三院是广州干细胞与再生医学技术联盟的理事单位,拥有广东省产科重大疾病重点实验室和广东省高校生殖与遗传重点实验室,牵头单位从事地贫基因诊断与研究20多年,建立1000多例地中海贫血患者家系档案,在β-地中海贫血干细胞治疗方面开展了卓有成效的研究,在国际著名刊物Cell Res 杂志上发表了诱导多能干细胞成功治愈模型动物的文章,2009受到中央电视台科教频道的采访报道,具有较强的国际影响力。在国际上率先开展β-地中海贫血iPS细胞建系及产前基因治疗新模式,文章发表在美国科学院院报PNAS 上。


  目前在该领域已获得广东省科技进步三等奖三项,广州市科技进步二等奖二项,三等奖三项。承担国家自然基金重点项目《利用iPS 技术治疗β-地中海贫血关键技术研究》,项目批准号:U1132005,并且已经优秀结题、面上项目3 项,广东省科技厅重点项目《β-地中海贫血干细胞治疗关键问题研究》,项目批准号:2009A030200010)、2015年获得广州市协同创新二期市长专项《基于干细胞技术的地中海贫血治疗策略与临床方案》,争取率先在全球开展第一例的患者自体的iPS干细胞治疗地贫的临床研究。


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