随着现代医学对疾病的认识愈发的微观，在人类DNA,甚至DNA双螺旋上的基因碱基对上查找生病原因已经成为可能。比如广东地区高发的重症地贫（β型），就是原本正常排序的基因出现的了变异、错排，而让患者四肢修长并严重累积心脏的马凡氏综合征也是这样一个原因。
发现了病因，却一直苦于没有针对病因的治疗手段，这是让医学领域感觉非常苦恼的事情。既然是碱基排列错误，那么有没有手段直接将对应的碱基像扭魔方那样扭回到原来正常的位置上呢？
近日，广州医科大学附属第三医院刘见桥教授研究团队）联合上海科技大学黄行许教授团队利用碱基编辑技术成功在胚胎层面修复了遗传疾病马凡综合征（MFS）的致病基因，研究成果于8月14日发表在医学一区杂志上，这是中国科学家首次通过碱基编辑技术在人类胚胎上纠正遗传疾病的致病突变，代表着在重塑人类胚胎DNA尝试的基础上又取得重大进展。在该研究中，研究人员从马凡综合征患者捐赠的精子和临床上废弃的不成熟卵子着手，利用体外受精技术制备成能自行发育的人类胚胎，在1细胞期通过碱基编辑技术成功修复胚胎中导致马凡综合征的致病突变，初步证明了碱基编辑技术在人类胚胎上对致病突变修复的高效性与安全性。
研究成果受到包括科学杂志在内的多个国外媒体关注。美国著名科技类杂志《连线》评价说中国将碱基编辑技术更快的推向了人类的疾病治疗。Born to engineer网站评论说研究结果证明了新型基因编辑技术的效果是难以置信的。
马凡氏综合征患者，典型的表现就是肢端细长，形似蜘蛛人。
马凡综合征：千里挑一的常染色体显性遗传病
全球每5,000人中就有1人患有马凡综合征（MFS），这是一种影响身体结缔组织的常染色体显性遗传病，由FBN1（编码原纤维蛋白1）基因中单个碱基的突变引起，患病特征为四肢、手指、脚趾细长不均匀，几乎可以影响身体的任何部位，从松弛的关节、弱视到心脏壁上危及生命的裂缝。
该病目前尚无特效药救治，主要通过手术纠正病变，但也只能减轻症状，费用昂贵，不能根治。如果父母之中任何一人是纯合突变，就是100%遗传；如果双方都是杂合突变，就是75%遗传；如果只有一方是杂合突变，另一方不是患者，就是50%的遗传。本例患者是杂合突变，即两条等位基因中只有一条是突变基因，另外一条是正常基因。
运用编辑技术，可以让错位的基因碱基复位
对18个废弃胚胎进行编辑
16个是完全正常基因型
在进行胚胎编辑之前，研究人员先在细胞系上进行了测试，制作了含有相关突变的细胞模型并且研究了用基因编辑修复此突变的可能性，研究表明胞嘧啶碱基编辑技术可以高效实现突变位点的修复，这为在胚胎层面修复马凡综合征致病突变提供了数据支持。
随后，在获得马凡综合征个体捐献者知情同意的情况下，研究人员获得了血液和精液样本，并收集了临床上废弃的未成熟卵母细胞用于研究。研究人员首先将未成熟的卵母细胞进行体外成熟，然后将单个马凡综合征患者捐赠的精子通过显微操作注射到成熟的卵母细胞中，获得了含有杂合致病突变基因的胚胎。
其后，利用验证过的胞嘧啶碱基编辑系统通过显微操作对18个胚胎进行编辑，结果表明修复后的16个胚胎呈现出完全正常的基因型，另外两例胚胎不是完美的修复。而对照组中7个胚胎有4个胚胎是正常基因型，3个胚胎含有50%的致病突变。 最后，通过深度测序和全基因组测序，对修复胚胎进行了安全性鉴定，表明没有脱靶的发生，证明所用到的修复此位点的系统是安全可靠的。
该研究经广州医科大学附属第三医院伦理委员会批准。所有相关的临床和实验程序均在广医三院生殖医学中心进行。
目前成熟的编辑技术是剪刀手，但在植入时可能导致新的基因突变。
碱基编辑器：
不破坏DNA片段 只是在基因里扭魔方
研究中，没有使用典型的CRISPR/Cas9基因编辑技术，而是采用哈佛大学David Liu实验室于2016年开发的碱基编辑器，但他并没有参与这项新研究。针对这项研究，David Liu说：“这很好地展示了如何使用碱基编辑器来修正一个众所周知的点突变。”
相较于目前常用的基因编辑神器CRISPR/Cas9技术，碱基编辑系统更加安全。用CRISPR/Cas9基因编辑技术在正常胚胎中修复突变基因用的是同源重组的方式，即先利用CRISPR/Cas9在靶位点处断裂DNA双链，接着利用提供的同源模板通过同源重组修复对突变位点进行编辑。而本研究利用的碱基编辑系统是在CRISPR/Cas9的基础上进行改造得到的，其并不需要对DNA双链进行断裂，可以直接实现突变位点的替换。没有断裂DNA双链，理论上更安全。
“基因由A\G\T\H四种碱基构成，马凡氏综合征患者只是其中的一处碱基出现了错漏，通俗点说，就是原本应该是A的，被错排成G，而原本是G的位置则颠倒成了A。运用这一技术，就是在将他们彼此之间的位置扭过来，其他基因片段完全不触碰，也不会发生因为基因编辑而带来的新的基因突变”，刘见桥表示道。类似的操作，就像扭魔方。
该研究从实际操作层面初步证明了碱基编辑技术对人胚胎上致病突变修复的高效性和安全性。研究人员通过精心设计，在体外建立了细胞模型，全面分析了有效性和安全性。最后在胚胎层面进行了修复，利用碱基编辑技术，大大提高了修复疾病突变的效率，同时没有发现脱靶，证明了安全性，这是一个具有潜力的应用。
“该研究对具有此类致病突变的患者提供了一种可能的治疗方案，证明了基因编辑技术的基因治疗潜力，”刘见桥教授介绍，不过因伦理问题和相关法律法规的限制，以及研究可靠性、安全性的验证等，距离临床应用尚有一段距离。
让致病基因的碱基各归其位后，健康了、正常了。
距离临床还有点遥远
关键是伦理上很难通过
从基因编辑技术诞生以来，有关利用基因编辑技术来改善基因、治疗疾病的论调就显得特别敏感。这也是刘见桥团队之前无论是针对重症地贫（β）进行编辑，还是针对导致人类感染艾滋病的基因进行敲除（自此对艾滋病免疫），所选用的研究对象都是废弃胚胎，试验完成后即予以销毁。
关键是到现在，伦理上还很难接受，人类自己去对人类的基因加以修饰，以及需要思索修饰后的人类，究竟还是不是人类。科幻电影的里的改造人，会不会真的在现实中出现。
当然，类似的编辑技术，在人类基因上动动手脚也是非常容易的，比如修饰成巨人基因，人类可能会突破现在的身高极限，这确实是一件很可怕的事情。
“类似的试验，更多是技术储备或者是验证，起码在走向临床前可以提供一条思路。用这个方案，是可以将一些遗传病从最初始阶段治愈的”，刘见桥表示。
采写 南都记者王道斌 通讯员白恬
