来源：南方都市报 2018年04月19日 版次：GA02 作者：王道斌 谭庆驹
广医三院医生冷冻胚胎。
广医三院医生冷冻胚胎。
对于为人父母的夫妻来说，生出重症遗传病患儿，是相当的不幸。
28岁的文丽就是这样不幸。
4月11日，周三下午。南都记者在广医三院生殖医学联合门诊见到了她。在几周之前，她刚刚做了一次引产手术，孩子16周了，但明确是重症α地贫患儿。即便不引产，这个遗传病也注定了孩子极低可能活着分娩。她和丈夫，都是α地贫基因携带者，按照孟德尔遗传定律，两夫妻每一次怀孕都有1/4的几率怀上α地贫基因患儿，也有1/4的几率怀上完全正常的健康儿，另外1/2则是和夫妻一样的基因携带者。
在严重的、危及子代生命的遗传病面前，文丽并不是最不幸的了。在这个联合门诊里，有的夫妻用四年时间怀了三胎，可那个1/4的魔咒却如影相随，每次有胎儿检测都是最差的那个结果———患儿。有夫妻甚至为此在第一胎生下遗传病孩子后，用六年的时间引产了四个胎儿。
这些不幸的人，除了婚前筛检之后不结婚，还能有其他出路吗？
被称为“家族噩梦”克星的第三代试管婴儿技术，在广州已经进入临床应用阶段了。
南都记者了解到，广医三院刚刚获批第三代试管婴儿技术项目，正在进行临床应用。“对于这些夫妻双方都是遗传病基因携带者家庭而言，每一次怀孕，都需要等待抛出色子，最终的大小、点数完全靠运气。而现在，通过第三代试管婴儿技术，在植入母体前对胚胎进行鉴定，现代医学能确定让他们怀上或健康，或基因携带者的孩子，我们已经能决定色子的点数”，广医三院生殖医学中心主任刘见桥表示。
南都记者了解到，在广州，最早应用第三代试管婴儿技术项目的是中山一院，并成功助一个地贫基因携带家庭诞生下健康宝宝。而随着广医三院等更多医院获批应用该项技术，未来，第三代试管婴儿技术将更好地造福人群，为更多的不幸家庭带来幸运。
“婚检时才发现他也是携带者”
刚做完引产手术的文丽，看上去有点憔悴。孩子已然成形，接受大排畸产检时，超声波回声里甚至能看到小家伙还没完全张开的躯体轮廓。
两年前接受婚检时，她才发现自己原来是一个α地贫基因携带者。这不奇怪，6个广东人就有1个人带地贫基因。检测发现她为地贫杂合子(αα/-SEA )。如果和普通的没有该基因携带的人结婚、生子，她们的后代没有任何问题，至多也就是生出一个基因携带，但不会患病的孩子。
可她的先生，同样在婚检时发现了那个可怕的基因。夫妻俩该项指标高度一致地标注着“α地贫杂合子(αα/-SEA )”，没有医学背景的夫妻俩，开始时还觉得这是缘分，直到婚检医生告知问题严重性：“两人都有致病基因，你们生完全健康和完全患病孩子的几率为1/4。”
丰富的案例显示，一旦胎儿确认为α地贫，要么会在孕后期胎死腹中，全身浮肿；要么在婴儿期就发病，极度贫血，需要大量的输血治疗。
“如果早知道你先生是和你一样的地贫基因携带者，你们还会在一起吗？”门诊访谈时，中心主任刘见桥问过文丽这个地贫预防的核心关键问题。
“婚检时才知道这些信息，才知道对后代的影响，难道那个时候选择分开、不结婚吗？”文丽表示道，自己和先生的感情很好，即便是知道有这个风险，也会去博生下健康或基因携带后代的3/4几率。
当然，她和丈夫很快就遇到了不幸。
找过许多的民间方，备孕时小心翼翼。产前诊断的金标准-羊水穿刺结果出来时，击碎了她最后的希望，腹内的宝宝就是一名α地贫患者。夫妻俩理智地选择了终止妊娠，尽快完成了引产。
“女儿出生才知自己基因缺陷，近六年引产四次”
和文丽的遭遇比较起来，来自珠三角某兄弟城市的罗琼的故事则更显悲凄。
32岁的罗琼和33岁的老公，都是β地贫基因携带者。夫妻俩发现这个问题不是因为产检，而是10年前大女儿出生后，不到两岁就被诊断为重型β地贫。这一遗传病，不难倒推出夫妻俩有着同样的基因缺陷。为了延续女儿的生命，罗琼一早就像许多地贫患儿家长那样，开始反复、频繁地抱着女儿出没于医院，输血、除铁，等候着合适的造血干细胞配型，进行干细胞移植。输血的次数越来越频繁，从两个月一次，到一个月一次，进而到现在一个月要输血两次，才能保证基本的循环、供应。
女儿痛苦无比，家里的经济负担也骤增。“那时候天天哭、很痛苦。”罗琼告诉刘见桥，她之前也不知道自己跟先生是地贫基因携带者。在知悉了夫妻双方的遗传学背景后，夫妻俩2007年之后的历次备孕、怀孕都是无比谨慎、小心的。一经怀孕，就要严格产检，初筛、羊水穿刺、诊断，一样都不落下。
2009年怀孕，胎儿诊断是重型β地贫；
2012年怀孕，胎儿诊断是重型β地贫；
2014年怀孕，胎儿诊断又是重型β地贫；
2015年怀孕，胎儿还是重型β地贫！
6年时间里无奈引产了4次，他们都绝望了，不敢再有怀宝宝的念头了。“哪怕是生个和我们夫妻俩一样的基因携带者都好啊，可每次都是确诊重症”。
罗琼告诉刘见桥，近两年来，她没敢再尝试怀孕。当地的基层医院也不知道有什么方法能够确保夫妻俩能牢牢抓住另外的3/4机会。
托尔斯泰说幸福总是相似的，不幸的人却各有各的不幸。
在类似罗琼这样的遗传病家庭群里，她们的不幸却高度相似。和罗琼来自同一个城市的王慧和她的老公，则是在生下了一个健康男孩后，在冲刺二孩的道路上频频遇阻。王慧是一个α地贫基因携带者，老公则是东南亚型α地贫携带，a基因27-28位点突变。2013———2015年三次怀孕，上帝掷出的色子，都开出了最不利于这对夫妻的结果。
技术
终结家族遗传噩梦 拿起科学武器
困扰这3位女性的地贫，是目前世界分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病。全球有3.5亿地贫基因携带者，而广东所在的岭南地区，则是高发地之一。
来自去年广东省卫计委和省妇幼的调研数据，广东省人口平均地贫基因携带率为16.83%，相当于每6个广东人里就有一个人携带地贫基因。2016年，确诊携带同型地贫基因夫妇超过4000对，全省2016年筛查出中重型地贫胎儿1281人。一旦确诊重型地贫，就是100%的悲剧。终身的输血量，以十万、百万毫升计，“即使是选择干细胞移植治疗，很大几率能彻底治愈，但也有一部分会移植失败，甚至死亡”。广医三院生殖医学中心主任刘见桥表示。
除了地贫，常见的高发遗传病，还有马凡氏、白化病等，如何能终结这些家族遗传噩梦呢？
“在过去，地贫仅能通过产前诊断确诊，并只能通过人工流产或引产来终止，这给妈妈的身心都带来了极大的伤害。第三代试管婴儿PG D /PG S技术的出现，从源头上避免了有遗传缺陷胚胎的种植，不仅节约了时间成本，而且避免了终止妊娠给妈妈带来生理和心理的伤害、经济损失以及一系列的伦理问题。”刘见桥告诉南都记者。
发展
上世纪80年代末 就有美国临床医生应用此技术
虽说叫第三代技术，但其存在的历史其实颇为久远。早在上世纪80年代末，美国的临床医生就首先开始通过这一技术，对有极大风险传男不传女的遗传病如血友病夫妻，进行胚胎选择。通过对胚胎的性别鉴定，让风险家族只生女儿，从而避免掉了生出患病男婴的可能性。但按遗传规律，这一方案无疑否定风险家族生下健康男孩的几率，只允许携带者女孩繁衍，并不能切断致病基因的传递。到了1992年时，同样是美国医生开始对尚处于4-8细胞阶段的胚胎进行检测，成功避免了I型糖尿病等单基因遗传病的遗传风险。
2013年，中国基因检测机构和生殖医学中心，在湖南成功地将全基因组测序技术应用于体外受精获得的胚胎染色体异常分析。科学家对体外发育至第五天的7个囊胚取样。待检细胞内的遗传物质提取后被运送至基因检测机构-华大基因进行检测。经分析，其中3个胚胎鉴定为染色体核型正常的胚胎。医生选择两个正常的胚胎进行植入，产妇最后顺利分娩出了一个宝宝，而这个宝宝在出生前，就被排除了所有人类已知的遗传病。
现代医学，真正终结遗传病基因携带家庭的噩梦。
释疑
提取3-5个细胞检测 会否影响孩子智力和发育
在高速分裂期的胚胎阶段，提取3-5个细胞供第三代试管婴技术检测，这会不会影响到孩子的智力或生长发育？
“截至目前，医学领域尚未观察到类似的现象。没有得出第三代试管婴技术出生的孩子，因为关键时段被提取了几个细胞，而出现明显的缺陷”，刘见桥表示，按照现在的操作思路，第三代技术选择提取细胞检测的时机，已经从此前的4-8细胞阶段时，延迟到囊胚期。这时的受精卵细胞，已经在体外发育成了拥有数百个细胞的阶段，提取其中一个进行检测，对孩子将来的影响更会减小。
刘见桥表示，PGD实际上侧重于胚胎着床前的遗传诊断，经过体外受精获得胚胎。人群中有1/5-1/4患有携带遗传性疾病致病基因，平均每人携带5-6个隐性基因，若能够在胚胎移植前就明确有无遗传性疾病，将会大大提高出生后婴儿的质量。“目前第三代试管婴儿的产前诊断，已经涵盖了地贫等10余种高发遗传病，随着检测技术的完善，能够涵盖的病种将会更多”。
除去高发的α、β两型地贫之外，第三代试管婴技术明确能应用于许多单基因遗传病的家族内阻断。此外，一些明确的针对子代特定性别的遗传病，如血友病、进行性肌营养不良等X连锁遗传病，第三代试管婴儿技术还能通过对胚胎期的性别鉴定来加以应用。
“第三代试管婴儿技术和其他的人类辅助生殖技术一样，都有着明确的适应症，更不能应用于生男生女这样的性别鉴定。我们在实操的过程中，会严格按照有关规定来进行操作。”
案例
此前实验案例中 已经有健康宝宝出生
门诊时间内，刘见桥接诊了一对在过去5年时间发生了3次胚胎停孕的夫妻。这对夫妻女方染色体正常，但男方有基因异常并患有马凡氏综合征。这是一种手指特别细长，会影响到心脏、骨骼的遗传病。他们非常迫切想知道，自己能不能生下一个健康的孩子。
“男方携带FBN I基因，并有马凡综合征，此为常染色体显性遗传，生育下一代有50%为患儿”，刘见桥在综合了基因诊断专家的意见后宽慰夫妻道。刘见桥还表示，医院曾经在对第三代试管婴儿技术进行技术储备和临床验证时，解决过一对夫妻的类似问题，现在他们都已经生下健康宝宝了。
据了解，目前该中心已经为5对遗传病基因携带夫妻操作了第三代试管婴儿技术，正等待着每个胚胎的检测结果。“有健康正常的，就选健康正常的，最不济，也会选择仅仅是基因携带的胚胎以供母体植入。”
第三代试管婴儿技术
在植入母体前对胚胎进行鉴定，现代医学能确定让他们怀上或健康，或基因携带者的婴儿。
操作流程
1
准备
并非每个患者都适合进行第三代试管婴儿治疗，需要进行详细的术前检查，包括男方、女方不孕不育原因排查、常规术前检测、不孕不育治疗等。
2
促排卵
进入试管婴儿周期后，需要在医院建立病案号，夫妻双方当天都要到场。患者在这个阶段自己可以做的就是准时吃药，打针，调整心情，养出好的卵子。
3
取卵
通常在给药后36小时左右来院就诊，如果给药后延迟过久才来，可能导致卵泡排出而取不到卵母细胞，或取卵少。取卵当天取精。
4
体外受精
卵母细胞与优化处理的精子混合受精，体外培养受精卵。选择试管婴的技术第三代(移植前基因诊断PGD-NGS)。
5
囊胚期检测
在确认成功受精形成胚胎后，在培养五天后的囊胚期提取一个或多个细胞进行检测。
6
胚胎移植
选取确认健康、或基因携带的囊胚植入子宫腔内。剩余优质胚胎可冷冻保存。
7
妊娠确认
在移植后14天进行检测，确定是否妊娠。在胚胎移植后21天再次检测，以了解胚胎发育的情况。
8
正常产检直至分娩
(文中女患者名文丽、罗琼、王慧系化名)
02-03版采写：南都记者王道斌 实习生 杨丽云 通讯员 白恬 陈晓凤
摄影：南都记者 谭庆驹
